中國科學院上海藥物研究所徐華強團隊——
解析疾病“信使” 探究生命之謎（大健康觀察）
本報記者 黃曉慧
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圖為徐華強（左二）在實驗室和學生討論工作。 |
“炎癥只是脂肪肝的表征，代謝紊亂才是病根，只有從病根出發厘清生命科學的底層邏輯，才能攻克疾病。”中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強團隊主導的治理脂肪性肝炎候選新藥，前不久獲批進入臨床試驗。對于已在結構藥理學領域奮戰近20年的徐華強來說，這意味著又接近了一座科研高峰的峰頂。
G蛋白偶聯受體（GPCR）是細胞信號傳導中的重要蛋白質，被看作腫瘤、帕金森病、阿爾茨海默病、精神分裂等疾病的“信使”，解析它們的結構和功能，有助于研制這些疾病的創新特效藥。自2010年加盟上海藥物所，徐華強帶領團隊主導解析了30多種與神經、免疫和代謝性疾病密切相關的GPCR結構，為相關藥物設計開發提供了清晰的模板和思路。
“這里就是科研事業最好的歸宿”
1988年，徐華強作為恢復高考后清華大學第一屆生物物理專業研究生，以優異的成績拿到了赴美留學的名額。
揣著77美元、拖著兩個大箱子、輾轉飛行30多小時，徐華強只身來到陌生國度。一到美國，他就病倒了，躺了兩周，瘦到只有102斤、心臟一分鐘早搏16次。在“一切都會好起來”的信念支撐下，徐華強熬過了這段最艱苦的歲月。
1994年底博士畢業時，徐華強決定將喜愛的物理學與遺傳學結合起來，從事結構生物學的研究。當時，結構生物學正在興起，麻省理工學院卡爾·帕博教授領銜的實驗室在學術圈頗有影響力。幾經周折，憑著對科研的誠懇熱切，徐華強打動了帕博教授，叩開了結構生物學的大門。
2002年，徐華強在一個國際會議上結識了上海藥物所研究員蔣華良。兩人相談甚歡。蔣華良邀約徐華強到上海講學交流。之前徐華強實驗室里一位來自上海的學生也時常向他描述祖國日新月異的變化。
而徐華強與上海的這段良緣，在2009年開花結果。時任上海藥物所副所長的蔣華良請徐華強幫助建靶標中心，提升藥物所的原創新藥研發能力。在徐華強的穿針引線下，上海藥物所與美國文安德研究所簽訂合作協議，共建聯合實驗室。從此，徐華強成了空中飛人，為聯合實驗室的各項科研合作項目奔忙。
2019年，徐華強離開了在美國的實驗室，全職回國工作。“我這三年里取得的科研成果是之前在美國實驗室的兩三倍，回到藥物所，我既能做基礎研究又能做創新藥研發，有寬松的學術氛圍、勤勉的學生、充足的科研經費，我感覺這里就是科研事業最好的歸宿。”徐華強說。
探究生命科學的底層邏輯
在上海藥物所工作的這些年，徐華強用自己多年的積累，在基礎科學與臨床藥物之間搭起一座橋梁，致力研究原創性成果和產業發展需求相結合。
2020年初新冠肺炎疫情暴發，徐華強對自己的博士生尹萬超說，手頭的科研項目先放一放，一起攻關這一關乎全世界人民健康的緊急難題。他們聯合合作單位經過46天的日夜奮戰，成功解析新冠肺炎病毒RNA復制酶單獨結構以及結合RNA和抑制劑瑞德西韋復合物的冷凍電鏡結構。
此后，徐華強帶領團隊多次解析出新冠病毒變異株及免疫逃逸的分子機制，研究成果第一時間公布，供全世界科研人員共享，為抗擊疫情的藥物研發提供重要基石。
新藥研發高風險、高投入、長周期，做藥是一件“九死一生”的事情。在徐華強看來，究其根本，是“我們對生命科學基礎問題的探索，還處在人類文明的‘石器時代’，很多疾病發生機制機理都不清楚”。
“一架飛機有2萬多個零件，哪怕一個零件有一丁點的損耗，就會造成無法挽回的后果。但是我們坐飛機都非常安全。同樣，發射火箭、重衛星的成功率也是非常高的，不可能說10次發射9次失敗。這是因為，工程學、物理學的底層邏輯非常清楚。”徐華強說，“對生命科學有了清晰的底層邏輯后，我們才能保證藥物設計每個程序都是對的，一路走下去，就應該能夠達到目標。”
探究生命科學的底層邏輯，從解析內因入手，而不是“死磕”外因。曾經，徐華強面對蛋白質分子結晶的難題，反復實驗，一籌莫展。后來，“內因決定外因”這句話啟發了他，外因只是蛋白質結晶的輔助條件，內因才是能否結晶的關鍵。改造蛋白質的某個結構，在不改變其他性質的前提下，使它變得容易結晶，不就可以減少大量的外因摸索工作了嗎？
于是，徐華強做了一個蛋白質內部結構改造的試驗，幾次嘗試之后竟然成功了。這一思路后來被很多研究組復制，使一大批蛋白質分子進入結構生物學的研究范疇，為該領域作出了顯著的貢獻。
徐華強一直踐行把創新藥研制做成科學工程的理念。他參與和主導的3個新藥已進入臨床試驗階段。他的團隊充分利用蛋白結構輔助設計，發現可增強藥物活性及降低藥物副作用的作用位點，并應用到治療脂肪性肝炎新藥分子設計中。從靶點研究到藥物設計，皆由徐華強團隊及其合作團隊完成。“中國要有引領世界創新藥研發的自信，只要我們的方向找對了，堅持做下去，就一定能成功。”他說。
無論失敗多少次還要再戰一回
2009年至2019年10年間，為了兼顧中美兩邊的實驗室，徐華強無數次跨越重洋，在中國培養了30多名科研人員，并選派10余名科研人員出國交流并學成歸來，多人擔任科研院所的課題組長、生物醫藥公司的創始人及CEO，為中國生物醫藥的發展培養了高水平的人才梯隊，極大提高了上海在原創新藥靶點的結構與功能方面的研究水平。同時，他組建的中科院上海藥物研究所藥靶中心、中科院受體結構與功能重點實驗室，也已成為上海吸引和培養GPCR研究領軍人才的搖籃。
前不久，徐華強的弟子莊友文入選了今年的“上海科技青年35人引領計劃”，是最年輕的當選者。2014年，莊友文保送上海藥物研究所碩博連讀，在選擇導師時一眼就“相中”了徐華強。不僅因為徐老師的名氣，更重要的是他領銜的實驗室正在解決GPCR信號傳導這一生命科學的重大難題。我們的身體究竟是如何感知外部世界，并將這些信號“通知”到各個細胞？這一生命之謎充滿了魅力，GPCR信號通路的多樣性和復雜性，讓探究之路雖然艱辛卻也樂趣無窮。
“中國的GPCR結構藥理學研究正處在高速發展期，很多人感覺我們論文發得很快、做起來很容易。事實上，這得益于我們前期構建良好的研究平臺。徐老師帶著我們為此付出了巨大努力，別人一天工作8—10小時，我們多數情況是15—17小時。”莊友文說。
多年老友許文青說，徐華強為了科研可以說“不瘋魔不成活”：“他可以窩在實驗室連續工作好幾天，不眠不休不更衣、蓬頭垢面。”
已經成長為上海藥物所獨立課題組組長的尹萬超說，徐老師對他影響最深的是，遇到困難不氣餒、不放棄，無論失敗多少回還要再戰一回的超強韌性。
