腫瘤中性粒細胞重編程路徑揭示
科技日報訊 （記者王春）記者1月28日獲悉，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院、上海市免疫治療創新研究院黃來源團隊，解析了腫瘤中性粒細胞的特定分化途徑，同時鑒定出可區分不同分化途徑的腫瘤中性粒細胞的表面標志物，有望為靶向中性粒細胞的腫瘤免疫治療提供新靶點和新思路。相關研究成果近日在國際期刊《科學》在線發表。
中性粒細胞是骨髓和血液中比例最高的白細胞。在機體應對外界感染和損傷的免疫應答中，它能夠被迅速招募進入受損組織，發揮關鍵的免疫調節功能。近年來的研究表明，在癌癥等病理情況下，腫瘤組織中的中性粒細胞浸潤程度，與患者免疫治療抵抗和不良預后緊密相關。但腫瘤內中性粒細胞的分化發展途徑及其促進腫瘤生長的功能機制仍未明晰，極大限制了基于中性粒細胞的腫瘤免疫治療靶點的研發。
利用單細胞轉錄組測序技術，研究團隊發現，原位胰腺癌小鼠模型腫瘤微環境中的中性粒細胞存在T1、T2和T3三個亞群，轉錄組水平有別于骨髓、脾臟和外周血中性粒細胞。其中，T1和T2中性粒細胞分別來自未成熟和成熟的中性粒細胞的過渡性群體，經過進一步重編程可融合為終末分化的T3中性粒細胞的狀態。腫瘤內未成熟和成熟的中性粒細胞，均帶有T3細胞群的特異性染色質可及性特征和轉錄因子活性。這表明無論中性粒細胞是否成熟，進入腫瘤組織的中性粒細胞均具有啟動重編程的能力。
研究團隊進一步鑒定出可用于區分腫瘤重編程的T3中性粒細胞的表面標志物dcTRAIL-R1。中性粒細胞進入腫瘤微環境或用腫瘤培養上清處理后，均可上調dcTRAIL-R1表達，并伴有T3中性粒細胞的特異性基因特征表達升高。
此外，腫瘤內中性粒細胞的半衰期較外周血中性粒細胞顯著增加。而當中性粒細胞進入腫瘤后，dcTRAIL-R1的水平會逐漸升高并可維持至少5天。這表明T3中性粒細胞的表型與腫瘤內中性粒細胞壽命延長密切相關。
研究還發現，T3中性粒細胞主要定位于腫瘤內一個獨特的具有乏氧、高糖酵解特征的生態位，能夠表達高水平的血管內皮生長因子α（VEGFα），并能誘導腫瘤核心區域的血管重塑。將T3中性粒細胞與腫瘤細胞共注射可顯著加速腫瘤生長；反之，使用抗dcTRAIL-R1的抗體去除T3中性粒細胞，或使用抗VEGFα的抗體抑制其功能，即可消除T3中性粒細胞對腫瘤生長的促進作用。
“該成果可能為針對中性粒細胞的新療法奠定基礎，并為中性粒細胞的功能研究提供了新的見解。”黃來源說。
