DNA損傷及修復機制謎團解開
張佳欣
英國帝國理工學院醫學實驗室和分子生物學實驗室的研究人員合作解開了一個數十年之久的謎團。他們揭示了如何識別DNA損傷并啟動其修復的基本機制。這項研究使用尖端的成像技術來可視化DNA修復蛋白是如何在單個DNA分子上移動的，并使用電子顯微鏡來捕捉它們是如何“鎖定”特定DNA結構的，為更有效地治療癌癥開辟了新的道路。相關論文發表于最新一期《自然》雜志。
此次研究的是一種DNA修復途徑，其被稱為范可尼貧血（FA）通路。實際上，DNA不斷受到環境因素的損害，包括紫外線、飲酒、吸煙、污染等。交聯是DNA受損害的一種方式，它會阻止DNA正常復制和表達基因。DNA損傷的積累可能會導致癌癥。
為了自我復制以及讀取和表達基因，DNA雙螺旋結構的兩條鏈先要解開成單鏈，形成Y形復制叉。當DNA發生交聯時，兩條鏈的“核苷”就會黏在一起，從而阻止這種解開。
研究團隊此前已發現，由蛋白質FANCD2和FANCI組成蛋白質復合物D2-I在FA通路的第一步中會起作用。它夾住DNA，從而在交聯時啟動DNA修復。然而，問題的關鍵是，D2-I如何識別交聯DNA，以及為什么D2-I復合物也與其他類型的DNA損傷有關？
團隊使用顯微鏡技術識別了FANCD2蛋白的特定部分——KR螺旋。單分子成像實驗表明，KR螺旋對于識別和停滯在單股DNA缺口至關重要。進一步研究表明，D2-I復合物利用KR螺旋在這些連接處停滯的能力對于FA通路的DNA修復至關重要。
研究表明，觸發D2-I復合物停止滑動并夾住DNA以啟動修復的是復制叉內的DNA結構，而不是DNA交聯過程本身。這些停滯的復制叉出現在許多類型的DNA損傷中，這就解釋了D2-I復合物在其他形式的DNA修復以及通過FA通路中發揮的廣泛作用。
了解DNA修復的過程及其失敗的原因具有非常重要的意義。許多抗癌藥物都是通過對癌細胞造成嚴重損傷，使其停止分裂并死亡而起作用。在這種情況下，DNA修復途徑可能會被癌細胞利用，以產生抗藥性。了解DNA修復途徑第一步的機制或有助找到提高癌細胞藥物敏感性的方法。
