中國科學(xué)院院士、生物大分子研究專家張宏——
探索細胞里的生命奧秘
本報記者 喻思南 趙永新
人物小傳
張宏，1969年生，安徽黃山人。中國科學(xué)院生物物理研究所研究員，生物大分子國家重點實驗室副主任，長期致力于細胞自噬方面的研究。曾獲國家自然科學(xué)獎二等獎、中國細胞生物學(xué)學(xué)會杰出成就獎、第二屆全國創(chuàng)新爭先獎等。2023年當(dāng)選中國科學(xué)院院士。
細胞自噬，通俗來說就是細胞自己吃自己。這是一種細胞內(nèi)高效清除“垃圾”的機制，如果這一過程遭到破壞，會導(dǎo)致細胞功能異常或死亡，引發(fā)阿爾茨海默病、帕金森綜合征等神經(jīng)退行性疾病。研究清楚細胞自噬的機理和調(diào)控機制，對找到應(yīng)對這些疾病的方法具有重要意義。
專注細胞自噬研究20年，張宏帶領(lǐng)團隊開創(chuàng)性地建立了多細胞生物自噬研究體系，取得一系列重大原創(chuàng)性突破。
建立多細胞生物自噬研究體系
“瞧，這一過程多么神奇。”指著幻燈片上的圖示，張宏向記者解釋，細胞自噬是通過形成一種叫做自噬體的雙膜結(jié)構(gòu)，用來包裹細胞質(zhì)和一些受損的細胞器，并把它們運送到溶酶體中降解，“細胞自噬就會讓自噬體這個清潔工，把細胞內(nèi)的‘垃圾’清除掉。”
秀麗線蟲是科研人員從土壤中分離出來的長度大約1毫米的生物，是一種進行科學(xué)研究的重要模式生物。秀麗線蟲的生殖細胞和體細胞結(jié)構(gòu)不同，張宏主要關(guān)注造成兩者差異的原因。正是對該問題的關(guān)注，讓張宏與細胞自噬研究不期而遇。
2004年，張宏進入北京生命科學(xué)研究所建立的獨立課題組。在一項對秀麗線蟲體細胞和生殖細胞命運決定的研究中，他和團隊意外發(fā)現(xiàn)，胚胎分裂過程中，一類來自卵細胞的蛋白質(zhì)聚集體進入體細胞后，很快被自噬降解，導(dǎo)致該聚集體只出現(xiàn)在生殖細胞里。他敏銳地察覺到，這一發(fā)現(xiàn)可能使線蟲成為研究多細胞生物里自噬現(xiàn)象的絕佳模型。
對自噬的分子機制的研究始于20世紀90年代，但以往人們對自噬分子機制的理解主要源于單細胞的酵母。由于包含多個特有的自噬步驟，多細胞生物自噬遠比酵母自噬復(fù)雜。沿著這一線索持續(xù)探索，張宏團隊以線蟲作為研究多細胞生物自噬的遺傳模型，鑒定了一系列多細胞生物的新自噬基因，推動多細胞自噬研究進入新階段。
2012年，張宏加入中國科學(xué)院生物物理研究所。在這里，他帶領(lǐng)團隊深入闡明了鑒定的新自噬基因在多細胞生物自噬過程中的分子機制。隨后他們開始關(guān)注為什么有的蛋白質(zhì)聚集體能夠逃避自噬清除。2018年，團隊根據(jù)已有成果給出解釋：蛋白質(zhì)聚集體只有在膠狀時才能被清除。
想要找到治療神經(jīng)退行性疾病的方法，只了解細胞自噬過程是遠遠不夠的，還必須揭示自噬起始調(diào)控機制。“鈣是最常見的信號因子，神經(jīng)退行性疾病中鈣穩(wěn)態(tài)存在異常，并且這種異常在不同的疾病中起因也不同。我們研究發(fā)現(xiàn)，來自內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣釋放是自噬起始所必需的。”張宏說。2022年該成果在《細胞》上發(fā)表，解決了自噬研究領(lǐng)域一個長期未被解決的難題。
20年持續(xù)研究，張宏和團隊開創(chuàng)性地建立了多細胞生物自噬研究體系，開辟了新的自噬研究領(lǐng)域，推動細胞自噬研究成為當(dāng)前生命科學(xué)研究熱點。從北京生命科學(xué)研究所到中國科學(xué)院生物物理研究所，堅持做前沿原創(chuàng)成果是張宏一貫秉持的理念——“做別人沒有做過的東西。”
做更有價值的基礎(chǔ)研究
除了出差在外，張宏每天早上7點左右就到實驗室，一待就是一整天。“心無旁騖是做好研究的基本要求。”在張宏看來，做基礎(chǔ)研究是在未知中自由探索，具有很強的不確定性，往往需要數(shù)年甚至數(shù)十年才可能做出真正有價值的成果。
張宏團隊的一些研究突破，看似源于“偶然”。比如，由于一次實驗室溫箱故障造成了溫度波動，團隊在觀察故障溫箱培養(yǎng)的線蟲時發(fā)現(xiàn)，本應(yīng)該被降解的蛋白質(zhì)聚集體，無法被自噬降解。循著這一發(fā)現(xiàn)，他們搞清楚了蛋白質(zhì)聚集體逃避自噬清除的機制。“偶然中有必然。”張宏說，沒有長期的積累，即便現(xiàn)象出現(xiàn)在眼前也察覺不到。
對自己和團隊成員，張宏的要求始終如一——“寧愿慢一點，也要做出更有價值的基礎(chǔ)研究”。張宏團隊發(fā)表的文章不多，但每篇都很有分量。
2020年，中國科學(xué)院生物物理研究所助理研究員馬曉麗加入張宏團隊，她希望找出影響細胞自噬水平高低的原因。這是一個全新的課題，單是為了拿到做研究的基因，她就花費了1年的時間，而這只是研究的第一步。直到4年過去，研究才逐漸有了眉目，其間她沒有發(fā)表一篇文章。
“只要走在正確的路上，踏踏實實做研究，張老師會盡可能給我們創(chuàng)造寬松的環(huán)境。”馬曉麗告訴記者。
面對實驗結(jié)果，張宏告訴學(xué)生：“實驗沒有成功、失敗之分，只有正結(jié)果、負結(jié)果。尋找真相就是選擇不同的路徑去探索，負結(jié)果只是證明這條路走不通。”
張宏享受科研探索的過程。“探索未知，有時候會感到很迷茫，因為有太多東西不清楚，但一旦有了突破，就會讓人豁然開朗。這也是科研的樂趣所在。”張宏說。
讀文獻、寫文章、跟學(xué)生討論問題……通過張宏的言傳身教，越來越多團隊成員學(xué)會了享受科研的樂趣。
用心陪伴學(xué)生的每一步成長
“作為老師，用心帶好每一名學(xué)生是基本職責(zé)，我很享受與學(xué)生一起探究科學(xué)的未知。”張宏介紹，他采取扁平化方式管理課題組，與學(xué)生們討論課題進展、實驗設(shè)計、結(jié)果分析等，用心陪伴學(xué)生的每一步成長。
“張老師喜歡我們提出不一樣的見解，每周一次的研討交流，有時會出現(xiàn)激烈的辯論。”中國科學(xué)院生物物理研究所助理研究員鄭輝說，每個人都有自己獨特的視角，學(xué)術(shù)碰撞往往能夠激發(fā)更深入的思考。
對于團隊成員的選擇，張宏的判斷標準很明確：看對方是否有取得重大原創(chuàng)性科學(xué)發(fā)現(xiàn)的潛力。他認為，以往的學(xué)術(shù)成績?nèi)缈l(fā)論文情況不能等同于科研能力，必須要挖掘真正有志于從事科研的人才。
以熟悉的生命科學(xué)研究為例，“應(yīng)當(dāng)完善科學(xué)共同體建設(shè)，以專業(yè)的科學(xué)精神為標準，評價科研人員的貢獻。”張宏說，“只要有好的科研土壤，中國一定會涌現(xiàn)越來越多高質(zhì)量的原創(chuàng)成果。”
中國科學(xué)院生物物理研究所科研樓內(nèi)，一塊塊展板講述著建所以來的成果。張宏非常敬佩以貝時璋、鄒承魯?shù)葹榇淼睦弦惠吙茖W(xué)家，以及他們身上展現(xiàn)的精神風(fēng)范。“老一輩科學(xué)家在艱苦條件下都做出了許多原創(chuàng)性工作，我們現(xiàn)在的科研條件比過去好多了，理應(yīng)做出更多有價值的成果。”張宏表示，“我們這代人要傳承好科學(xué)家精神，為年輕人做好榜樣。”
《 人民日報 》（ 2024年10月10日 06 版）
