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“我們發(fā)明了細(xì)胞大小的‘無(wú)人工廠’，光一照就‘開(kāi)工’，能讓腫瘤切除手術(shù)后的復(fù)發(fā)可能性大大降低。”10月31日，華東師范大學(xué)醫(yī)學(xué)合成生物學(xué)研究中心執(zhí)行主任葉海峰告訴科技日?qǐng)?bào)記者，“無(wú)人工廠”由合成生物學(xué)設(shè)計(jì)，能夠生產(chǎn)出免疫調(diào)控細(xì)胞因子，指揮機(jī)體清除殘存癌細(xì)胞。這一成果近期發(fā)表在《自然·通訊》上。

腫瘤細(xì)胞識(shí)別有“盲區(qū)”

手術(shù)切除仍然是實(shí)體瘤的主要治療方法，但再精準(zhǔn)的手術(shù)也不可能把腫瘤細(xì)胞清理得“一個(gè)不留”。切除后，癌細(xì)胞還零星存在，不斷潛逃誘發(fā)新癌變。因此，腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移成為腫瘤治療領(lǐng)域一直難以攻克的難題。

“人體的免疫系統(tǒng)對(duì)于潛逃的腫瘤細(xì)胞存在不敏感、不識(shí)別等問(wèn)題，造成了‘盲區(qū)’。”葉海峰表示，腫瘤細(xì)胞的存在是客觀的，但可以通過(guò)激活免疫細(xì)胞增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)圍剿腫瘤細(xì)胞的能力。

據(jù)介紹，切除腫瘤的同時(shí)，輔之以免疫調(diào)控的療法，正在成為腫瘤治療的新方案。多種藥物和基于細(xì)胞的技術(shù)被發(fā)展起來(lái)用于增強(qiáng)身體自然免疫系統(tǒng)以對(duì)抗癌癥。

“在人體內(nèi)實(shí)現(xiàn)免疫增強(qiáng)目前來(lái)說(shuō)還是存在風(fēng)險(xiǎn)的，因?yàn)殡y以解決控制的問(wèn)題，就有過(guò)度激活的可能，從而危及生命。”葉海峰表示，信號(hào)因子的釋放、遞送等過(guò)程都要解決“可控”的問(wèn)題。最理想的狀態(tài)是，在得到“指令”的時(shí)候馬上能生產(chǎn)出“吹哨”因子，指令消失后即可停止，就像工廠里的生產(chǎn)線一樣。

細(xì)胞級(jí)“無(wú)人工廠”實(shí)現(xiàn)光控

通過(guò)程序的設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)生物學(xué)因子精準(zhǔn)可控地釋放，是合成生物學(xué)的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。但是，用什么控制呢？

在設(shè)計(jì)“無(wú)人工廠”之初，葉海峰考慮了多種控制的方案。物理信號(hào)、化學(xué)信號(hào)、電信號(hào)等都可以作為“指令”的傳遞載體。但當(dāng)意識(shí)到光遺傳學(xué)的手段發(fā)展起來(lái)之后，光作為“指令”載體的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)讓葉海峰果斷放棄了其他手段。

“光可以實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程、無(wú)痕，這樣地優(yōu)勢(shì)是無(wú)法比擬的。”葉海峰說(shuō)，與其他信號(hào)相比，光信號(hào)的非侵入性方式在臨床安全性方面非常可貴，且能夠?qū)��?xì)胞活動(dòng)進(jìn)行明確的調(diào)節(jié)。

葉海峰團(tuán)隊(duì)發(fā)明的遠(yuǎn)紅光控制的免疫調(diào)節(jié)工程細(xì)胞，解決了三方面的問(wèn)題，即調(diào)控問(wèn)題、生產(chǎn)問(wèn)題、自保問(wèn)題——

團(tuán)隊(duì)先前開(kāi)發(fā)了一種基于遠(yuǎn)紅光誘導(dǎo)遺傳模塊的光遺傳工具，將這一工具嵌入到活細(xì)胞工廠中，解決精準(zhǔn)調(diào)控問(wèn)題；

由于細(xì)胞工廠的高擴(kuò)容能力，研究團(tuán)隊(duì)將多種免疫治療細(xì)胞因子（IFN-β、TNF-α和IL-12）均納入生產(chǎn)系統(tǒng)，解決“吹哨”因子的裝配和生產(chǎn)問(wèn)題；

細(xì)胞工廠組裝成功后，還需要前往人體中。免疫系統(tǒng)可能將外來(lái)物清除，團(tuán)隊(duì)通過(guò)將“細(xì)胞工廠”封裝在水凝膠支架中，需要解決自保問(wèn)題。

葉海峰說(shuō)：“分析表明這既能保護(hù)細(xì)胞不被破壞，也能保障工廠里的‘生產(chǎn)線’在收到光信號(hào)后的穩(wěn)定、長(zhǎng)期、可調(diào)控地生產(chǎn)。”

在黑色素瘤切除小鼠模型上的實(shí)驗(yàn)也證明了這一點(diǎn)。“細(xì)胞工廠”放在手術(shù)傷口部位后，遠(yuǎn)紅光光照兩小時(shí)即可控制表達(dá)釋放免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IFN-β、TNF-α、IL-12。

“這些‘吹哨’因子調(diào)動(dòng)小鼠自身免疫系統(tǒng)殺傷殘余的腫瘤細(xì)胞，防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。”葉海峰說(shuō)，相較于傳統(tǒng)治療方式，工程細(xì)胞植入組的小鼠未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，血清中抗腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子濃度顯著升高，脾臟和外周血中NK細(xì)胞、T細(xì)胞以及它們的活化細(xì)胞占比均顯著升高，中央記憶型T細(xì)胞占比顯著升高，且不會(huì)發(fā)生免疫系統(tǒng)過(guò)度激活。