我學(xué)者人工合成“抗病毒系統(tǒng)”
一個(gè)全新的抗病毒思路讓世界衛(wèi)生組織病毒學(xué)領(lǐng)域的顧問委員、澳大利亞工程院院士王林發(fā)感到出乎意料——
居然可以將生命機(jī)體中偵測病毒的能力改裝成一個(gè)“元器件”，并用它合成一個(gè)系統(tǒng)在體內(nèi)“檢測”多種病毒。
這一引起資深病毒專家強(qiáng)烈興趣、歷時(shí)8年創(chuàng)造的創(chuàng)新系統(tǒng)日前在國際期刊《自然·通訊》上發(fā)表。該系統(tǒng)被主創(chuàng)團(tuán)隊(duì)——華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副院長葉海峰研究員團(tuán)隊(duì)命名為“愛麗絲系統(tǒng)”。
“名字取自《生化危機(jī)》系列電影中的女主角愛麗絲，生化危機(jī)暴發(fā)后人類靠她來終結(jié)病毒感染。”葉海峰告訴科技日報(bào)記者，合成生物學(xué)研究可以將生命活動(dòng)模塊化、程序化，為生命科學(xué)問題的解決提供全新的策略和思路，科幻電影中的未來科學(xué)正在逐步變成現(xiàn)實(shí)。
愛麗絲系統(tǒng)能做什么？
“我們做了細(xì)胞遞送愛麗絲的驗(yàn)證和基因治療載體遞送愛麗絲的驗(yàn)證。”葉海峰說，前者驗(yàn)證了愛麗絲系統(tǒng)以“工程細(xì)胞”形式遞送抗病毒感染的能力，后者驗(yàn)證了它以“基因治療載體”形式遞送的病毒清除能力。
細(xì)胞遞送是在小鼠體內(nèi)放入“愛麗絲”凝膠，讓其感染單純皰疹病毒，6天后檢測小鼠體內(nèi)的病毒量，放入愛麗絲系統(tǒng)的小鼠體內(nèi)病毒量是普通小鼠的10%左右。
基因遞送是在小鼠易感部位注射“愛麗絲”，感染病毒，觀察皰疹性角膜炎的病變程度，結(jié)果小鼠角膜、三叉神經(jīng)節(jié)以及大腦中的病毒被成功抑制住。“我們把愛麗絲系統(tǒng)的病毒清除效果與臨床常用藥阿昔洛韋的治療效果進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)效果相當(dāng)，但由于愛麗絲系統(tǒng)是‘自調(diào)節(jié)’的，不會(huì)發(fā)生小分子藥常常引發(fā)的病原耐藥問題。”葉海峰說。
為什么愛麗絲系統(tǒng)能“又快又自動(dòng)”？
“這個(gè)系統(tǒng)內(nèi)部存在一定的‘編程’設(shè)計(jì)。”葉海峰說，合成生物學(xué)的工作就是將復(fù)雜的生命活動(dòng)拆解后、做成一個(gè)個(gè)類似樂高積木的模塊，再根據(jù)任務(wù)進(jìn)行編程和組裝。
在愛麗絲系統(tǒng)中，有1套識(shí)別系統(tǒng)和平行的3套清除系統(tǒng)，可分別進(jìn)行“一拖一”“一拖二”“一拖三”的設(shè)計(jì)和運(yùn)行，只有下達(dá)任務(wù)才能啟動(dòng)。
“下達(dá)任務(wù)是識(shí)別病毒的傳感器系統(tǒng)。我們在其中用了一種會(huì)向人體免疫系統(tǒng)‘下單’的蛋白。”論文第一作者、華東師范大學(xué)博士后王義丹解釋，這種叫STING（干擾素基因的激發(fā)因子）的蛋白一旦感應(yīng)到異常的、外來的病毒DNA或RNA，就開啟“下單”模式，要求身體迅速生產(chǎn)免疫用的干擾素、中和抗體等。
“兵貴神速！靠人體自然免疫反應(yīng)往往不夠快。”葉海峰說，合成生物學(xué)把這些“生產(chǎn)線”直連到“下單”系統(tǒng)上，短短幾步就能完成“抗病毒三件套（干擾素、核酸切割酶、中和抗體）”的生產(chǎn)和配送。
動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果證明了這一點(diǎn)。愛麗絲系統(tǒng)攜帶的中和抗體輸出模塊，在病毒感染后6小時(shí)自動(dòng)輸出，比人體適應(yīng)性免疫系統(tǒng)產(chǎn)生中和抗體至少提早了一周。
在論文提交過程中，雜志編輯也很看重這一點(diǎn)的驗(yàn)證，要求研究團(tuán)隊(duì)從不同角度證明。王義丹說，“后來的補(bǔ)充驗(yàn)證中，我們不僅在動(dòng)物試驗(yàn)中證明，還從最基礎(chǔ)的分子機(jī)理印證了愛麗絲系統(tǒng)可以更快激活自帶的中和抗體模塊，在感染小鼠體內(nèi)表達(dá)釋放特異性中和抗體。”
資深病毒學(xué)者興致盎然
“在瑞士留學(xué)做博士后期間，我指導(dǎo)課題組師妹設(shè)計(jì)了細(xì)菌傳感器系統(tǒng)，并發(fā)表在《細(xì)胞》主刊上。”葉海峰回憶，回國后，他就著手在自己的團(tuán)隊(duì)中開啟了病毒傳感器系統(tǒng)的研究。
這一研究前后耗時(shí)8年。王義丹說，她從碩士研究生時(shí)期開始設(shè)計(jì)愛麗絲系統(tǒng)，現(xiàn)在已讀到博士后。
其間，團(tuán)隊(duì)遇到重重困難，一度想要放棄。“我都開始著手其他研究的準(zhǔn)備了，但2018年，王林發(fā)院士回母校學(xué)術(shù)交流，我們給他講了這個(gè)‘思路’。”王義丹說，他從資深病毒學(xué)者的角度分析認(rèn)為這個(gè)研究可以走得通，而且提供了有益的指導(dǎo)和后期實(shí)驗(yàn)的幫助。
愛麗絲系統(tǒng)不針對一種病毒，而是一系列病毒。王義丹表示，他們已經(jīng)對愛麗絲系統(tǒng)進(jìn)行了驗(yàn)證，個(gè)別“狡猾”的病毒（如艾滋病毒）不會(huì)觸發(fā)系統(tǒng)報(bào)警，因而該系統(tǒng)對其無效；但對他們驗(yàn)證的大多數(shù)病毒，如乙肝病毒、登革病毒等，該系統(tǒng)都有很明顯的快速報(bào)警和抑制效果。
“靠人工組裝的病毒報(bào)警和消除系統(tǒng)，為傳統(tǒng)的抗病毒領(lǐng)域提供了一個(gè)新的思路。”王林發(fā)院士表示，盡管要將它推向臨床還需要一定的時(shí)日，但科技的發(fā)展總是能打破人類的思想邊界，帶來顛覆性的思路。(記者 張佳星)
