實體腫瘤治療有望再進一步
宗詩涵
據世界衛生組織國際癌癥研究機構2月份公布的最新報告，2022年全球新增癌癥病例數達到2000萬例，預計2050年將超過3500萬例。在新增癌癥病例數中，實體腫瘤患者占比超過九成。
近期，美國食品藥品監督管理局批準了一種用于治療晚期黑色素瘤的T細胞療法上市，標志著全球首款腫瘤浸潤淋巴細胞療法（以下簡稱TIL療法）正式問世。
為T細胞重新注入戰斗力
正常人體內每天都會產生腫瘤細胞，但并非所有人都會罹患癌癥。這歸功于人體內的免疫細胞，其中T細胞扮演著至關重要的角色。它們如同深入“敵軍”內部的“特種部隊”，時刻監視并消滅腫瘤細胞，守護人體健康。
但在與腫瘤細胞斗爭的過程中，如果腫瘤細胞的增殖能力過于強大，受限于腫瘤微環境和T細胞數量的不足，“特種部隊”往往難以消滅“敵軍”。戰斗太久的T細胞受到免疫抑制細胞的抑制后會失去戰斗力。這些失去戰斗力的T細胞會在腫瘤組織中彌漫分布，被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞。
“TIL療法就是將腫瘤浸潤淋巴細胞從患者體內分離，在體外進行刺激和擴增后，再重新回輸給患者，以增強T細胞對抗腫瘤細胞的戰斗力�！标兾魇∪嗣襻t院血液科主任醫師、中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會委員王一解釋，由于這類T細胞接觸過腫瘤細胞膜中的抗原信息，所以它們能夠精準識別和攻擊腫瘤細胞。當T細胞的數量足夠多時，即可有效消滅腫瘤細胞。
除了TIL療法外，另一種T細胞療法CAR-T療法已在國內外上市多年。CAR-T療法是先從病人的外周血中提取出T細胞，通過基因工程在體外給T細胞引入腫瘤嵌合抗原受體（CAR），這相當于給T細胞安裝了一個“雷達”，使其能識別腫瘤細胞。然后再將改造后的T細胞輸回病人體內，從而達到精準識別并殺死腫瘤細胞的目的。
但是，CAR-T療法在治療實體腫瘤時面臨多重挑戰。比如實體腫瘤的靶點復雜，定位困難；實體腫瘤致密的組織結構，使改造后的T細胞只能觸及表面的腫瘤細胞，對內部的腫瘤細胞無能為力；實體腫瘤內部的腫瘤微環境復雜，導致改造后的T細胞難以存活和發揮作用。
“CAR-T療法可以理解為，人為地給正常的T細胞加入特定的抗原受體，使T細胞有針對性地殺傷腫瘤細胞�！泵分菔腥嗣襻t院腫瘤內科主任醫師、廣東省醫師協會腫瘤內科醫師分會副主任委員吳國武介紹，由于腫瘤浸潤淋巴細胞天然浸潤在腫瘤組織內部，所以TIL療法較CAR-T療法識別殺傷腫瘤細胞的能力更強，毒性也更低。
常見的實體腫瘤包括胃癌、食管癌、乳腺癌等。然而，在TIL療法上市之前，所有獲批的T細胞療法產品主要針對的是血液瘤，治療實體腫瘤的T細胞療法一直未能取得實質性進展。王一說：“TIL療法在惡性程度極高的晚期黑色素瘤治療中取得了初步成功，預示著其未來有可能治療各種實體腫瘤。這在T細胞治療腫瘤領域具有里程碑式的意義。”
TIL療法推廣普及不易
盡管TIL療法在T細胞治療腫瘤領域展現出巨大的潛力，但由于該療法需要提取的新鮮腫瘤組織多、刺激擴增風險高以及副作用明顯等，其推廣普及之路仍然困難重重。
需要足量的新鮮腫瘤組織是阻礙TIL療法普及的一大因素。王一介紹，TIL療法要求先通過對患者進行手術來取得足量的新鮮腫瘤組織，以分離出T細胞進行培養和擴增。然而，對于那些腫瘤生長在難以切除部位的患者來說，提取腫瘤組織就變得困難重重。此外，開展TIL療法需要強大的實驗室技術支持，在醫療技術不夠發達的地區采用TIL療法尤為困難，這進一步限制了該療法的普及范圍。
其次，刺激擴增T細胞的過程同樣充滿風險。雖然提取的T細胞曾天然浸潤在腫瘤組織中，本身較為安全，但在體外刺激和擴增再回到體內后，仍需要使用大劑量的白細胞介素-2來刺激體內T細胞持續增殖，而大劑量的白細胞介素-2具有生物毒性。這一過程可能導致細胞因子風暴，即因免疫細胞被激活并釋放大量細胞因子而引發嚴重的全身炎癥反應綜合征，甚至可能致命。這無疑增加了治療的不確定性。
此外，患者接受TIL療法后，還可能面臨多種健康風險。吳國武說，雖然相關療法已經在國外上市，但患者接受治療后可能出現長期嚴重的細胞減少癥、內臟出血、嚴重感染、心臟病、呼吸衰竭甚至急性腎功能衰竭等癥狀。因此，采用TIL療法需要極為謹慎。
從公布的數據來看，目前已上市的TIL療法，從獲得腫瘤組織到完成藥品制備，需要大約34天的時間，治療有效率僅為30%左右，一針定價約370萬元人民幣。王一認為，漫長的等待時間、較低的治療有效率和高昂的價格，都是TIL療法今后需要攻克的難題。
T細胞療法未來可期
目前，我國的T細胞療法發展也面臨諸多挑戰。王一認為，知識產權和研發成本問題，仍是制約其快速發展的主要因素。當前，多數T細胞療法的核心技術仍掌握在國外公司手中，我國雖然在CAR-T療法領域取得了顯著進展，但治療范圍主要局限于少數B細胞腫瘤。此外，T細胞療法的高度個體化也限制了其規模化生產，進一步加大了研發成本。
盡管如此，業界專家對T細胞療法的未來仍充滿信心。因為TIL療法與CAR-T療法的邊界并沒有那么清晰，雖然目前TIL療法未對T細胞進行基因修飾，但這并不意味著TIL療法不可以進行基因修飾。吳國武認為，利用基因編輯技術，改善腫瘤浸潤淋巴細胞的擴增，可以有效擴展治療模式的可及性。此外，通過篩選和擴增T細胞中最具抗癌活性的細胞亞型，也有望提高治療效果。同時，優化原材料、設備和管理等方面的成本，也能降低整體治療費用，讓更多患者受益。
隨著對癌癥病理學的深入研究，癌癥治療已從傳統以手術、放化療為基礎的治療，進入到個性化、安全性更高的免疫治療時代。王一說，全球的T細胞治療正在迅速發展，除了已經產品化的CAR-T、TIL療法，TCR-T、NKT等療法相關產品也在緊鑼密鼓地研發當中。未來，免疫治療特別是細胞治療，有望成為最具前景的治療模式。這種治療模式不僅限于腫瘤，還可能拓展應用至紅斑狼瘡、重癥肌無力等多種疾病治療領域。
目前，我國已有多家企業積極布局TIL療法領域。它們加大研發投入，多款TIL療法產品進入臨床開發階段。吳國武預計，相關產品最早有望于2026年上市，屆時或將為實體腫瘤患者帶來福音。
