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去年底，在圣迭戈舉行的美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)上，德國(guó)埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的法比安·繆勒博士報(bào)告了一組最新研究數(shù)據(jù)：15名自身免疫疾病患者在接受CAR-T細(xì)胞療法后重獲新生，其中第一批接受治療的患者已保持了兩年多的無(wú)病狀態(tài)。

英國(guó)《自然》雜志網(wǎng)站在近日的報(bào)道中指出，歷經(jīng)幾十年嘗試，這一結(jié)果讓人們?nèi)计鹆藦氐字斡�糖尿病、狼瘡及多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病的希望。

CAR-T療法效果顯著

50多年來(lái)，研究人員一直試圖“馴服”引發(fā)糖尿病、狼瘡和多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病的細(xì)胞。目前大多數(shù)已獲批療法是通過(guò)抑制人體整個(gè)免疫反應(yīng)來(lái)發(fā)揮作用，這通常能緩解癥狀，但會(huì)使患者面臨更高的感染和患癌風(fēng)險(xiǎn)。因此，科學(xué)家們各出奇招，試圖治愈這些疾病，還人們健康的生活。

繆勒等人所用的CAR-T療法就是其中的“排頭兵”。

CAR-T療法利用名為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞。研究人員先將T細(xì)胞從患者體內(nèi)取出，對(duì)其進(jìn)行基因工程改造，使其產(chǎn)生嵌合抗原受體（CAR），得到的CAR-T細(xì)胞隨后被重新導(dǎo)入患者體內(nèi)。

早在2021年，繆勒?qǐng)F(tuán)隊(duì)就開始用該方法治療一名患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的20歲女性患者，她的病情很快得到緩解且沒(méi)有明顯副作用。這是全球首個(gè)CAR-T治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的試驗(yàn)。

在上述研究中，團(tuán)隊(duì)對(duì)取自患者的T細(xì)胞進(jìn)行體外改造，使其帶上能識(shí)別“叛變”B細(xì)胞上CD19蛋白的抗體。結(jié)果顯示，CAR-T細(xì)胞“上崗”44天后，該患者體內(nèi)抗體消失了，病情也得到了緩解，而且沒(méi)有發(fā)生明顯副作用。

隨后，繆勒等人再接再厲，讓15名自身免疫疾病患者（8名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者、4名系統(tǒng)性硬化癥患者和3名特發(fā)性炎性肌病患者）的癥狀都得到了顯著改善，甚至完全消失。

CAR-T細(xì)胞療法先驅(qū)卡爾·朱恩教授曾在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表評(píng)論文章指出，盡管CAR-T細(xì)胞療法治療紅斑狼瘡還需要更大規(guī)模研究和更長(zhǎng)期隨訪來(lái)證實(shí)，但這一療法的確極具潛力。

無(wú)獨(dú)有偶，德國(guó)馬格德堡大學(xué)科學(xué)家也使用CD19靶向的CAR-T細(xì)胞療法成功治療了重癥肌無(wú)力。

B細(xì)胞清除更加精確

《自然》在報(bào)道中指出，CAR-T療法會(huì)靶向并殺死所有B細(xì)胞，但大多數(shù)自身免疫性疾病的“罪魁禍?zhǔn)住敝挥幸恍〔糠諦細(xì)胞。美國(guó)哥倫比亞大學(xué)皮膚科醫(yī)生艾米·佩恩想找出一種只靶向這些“害群之馬”的方法。

佩恩研究了一種罕見(jiàn)的皮膚病黏膜尋常型天皰瘡。這種疾病由免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地將人體自身的橋粒芯蛋白3解釋為“外來(lái)的”并產(chǎn)生抗體對(duì)其發(fā)動(dòng)攻擊而引起。目前治療天皰瘡的標(biāo)準(zhǔn)療法是單克隆抗體，其作用是破壞B細(xì)胞。隨著B細(xì)胞消失，靶向橋粒芯蛋白3的抗體消失，患者病情緩解，但這一療法目前效率低下。

佩恩希望能對(duì)傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞免疫療法進(jìn)行改進(jìn)，選擇性地將導(dǎo)致自身免疫性疾病的B細(xì)胞殺死，同時(shí)不會(huì)對(duì)其余免疫系統(tǒng)造成傷害。為此，佩恩團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出一種人工受體，其能指導(dǎo)病人的T細(xì)胞只消滅有害的含有橋粒芯蛋白3的B細(xì)胞。這種人工受體稱為嵌合自身抗體受體（CAAR），該療法也被命名為CAAR-T療法。

研究團(tuán)隊(duì)指出，與傳統(tǒng)CAR-T技術(shù)相比，CAAR-T技術(shù)更不容易脫靶，能有效治療自身免疫性疾病且避免脫靶帶來(lái)副作用。目前，團(tuán)隊(duì)正在天皰瘡和重癥肌無(wú)力患者身上測(cè)試這一療法。

佩恩認(rèn)為，免疫學(xué)領(lǐng)域的“網(wǎng)紅”是T細(xì)胞，而B細(xì)胞就像隱藏在T細(xì)胞光環(huán)下的“可憐蟲”，但也許B細(xì)胞才是“主角”。

“反向疫苗”方興未艾

據(jù)美國(guó)趣味科學(xué)網(wǎng)站去年9月25日?qǐng)?bào)道，芝加哥大學(xué)組織工程教授杰弗里·哈貝爾等人研制出一種新型疫苗，它不是激活免疫系統(tǒng)，而是選擇性地抑制它。

研究人員將該疫苗用于罹患類似于多發(fā)性硬化癥的小鼠。結(jié)果顯示，疫苗逆轉(zhuǎn)了小鼠的癥狀并恢復(fù)了神經(jīng)細(xì)胞的功能。

哈貝爾參與創(chuàng)立的Anokion公司已啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，以測(cè)試這種反向疫苗是否可幫助多發(fā)性硬化癥和乳糜瀉患者。該公司已完成針對(duì)多發(fā)性硬化癥患者的Ⅰ期試驗(yàn)，目前正招募Ⅱ期試驗(yàn)參與者，以評(píng)估其療效。

斯坦福大學(xué)神經(jīng)免疫學(xué)家勞倫斯·斯坦曼也在研發(fā)一種新的多發(fā)性硬化癥“反向”DNA疫苗，將靶向大腦內(nèi)一種模仿愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒一部分的蛋白質(zhì)，其或是多發(fā)性硬化癥的誘因。此外，2021年，BioNTech和德國(guó)約翰內(nèi)斯·古騰堡大學(xué)科學(xué)家報(bào)告稱，他們開發(fā)的一種耐受性信使核糖核酸疫苗，能抑制小鼠身上的多發(fā)性硬化癥癥狀。